Bien qu’une quantité considérable de travail ait été accomplie dans la recherche sur la cause du myélome multiple, aucune cause n’a, à ce jour, pu être identifiée. Toutefois, la recherche indique des liens possibles entre le myélome et la détérioration du système immunitaire, les facteurs génétiques, certains emplois, certains virus, une exposition à certains produits chimiques incluant l’agent Orange, et une exposition au rayonnement. L’âge est le facteur de risque le plus important pour le myélome multiple puisque 96% des cas sont diagnostiqués chez les individus de 45 ans et plus, et plus de 75% des cas surviennent chez les individus de 70 ans et plus. Puisque les personnes âgées sont les plus touchées, on estime que la sensibilité peut augmenter en raison du processus du vieillissement et de la baisse de la surveillance immunitaire du cancer évolutif, ou parce que le myélome peut être provoqué par une accumulation permanente d’agressions toxiques ou défis antigéniques. Le taux d’incidence élevé de myélome chez les Afro-américains et l’apparition beaucoup moins fréquente chez les Asiatiques semblent indiquer des facteurs génétiques. Les individus qui occupent un emploi dans le domaine agricole, les travailleurs pétroliers, les travailleurs de l’industrie du cuir, les pompiers et les cosmétologues semblent tous présenter un risque plus élevé de développer un myélome multiple. Une exposition aux herbicides, insecticides, produits pétroliers, métaux lourds, plastiques et différentes poussières incluant l’amiante, semblent également représenter des facteurs de risque. De plus, les individus qui sont exposés à de fortes doses de rayonnements, tels que les survivants des explosions de la bombe atomique au Japon, ont un plus grand risque de développer un myélome, bien que ceci représente un très petit nombre de cas. Les altérations chromosomiques incluant les translocations (comprenant notamment le gène de la chaîne lourde Ig), et les gains et pertes chromosomiques sont très fréquentes en présence d’un myélome. Ces anomalies ont une incidence importante sur l’évolution de la maladie. Il est important de savoir que dans la plupart des cas, les individus atteints d’un myélome multiple ne présentent aucun facteur de risque apparent. Le myélome peut être la conséquence d’un bon nombre de facteurs agissant ensemble.
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